你的身体怎样培养出「超级细菌」
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你经历了⼀次简单的细菌性腹泻，伴有发热。不用担心，打一针医⽣开的抗⽣素，病情很快就能好转。然⽽⼀周后，你再次出现了⼀样的症状，这次，你连续打了四五天的抗⽣素，却没有任何好转迹象。
去复诊时，医⽣告诉你，你体内的细菌产⽣了抗药性。也就是说，它们变成了「超级细菌」。
「超级细菌」，或者说，抗药性到底是什么？
要了解它的来龙去脉，我们要从最开始说起。
细菌是⼀种分裂生殖的病原体，它在你的体内指数级繁殖，释放肠毒素，进而引起腹泻。
细菌的基因表达过程中，转录和翻译是同时进⾏的。DNA 在转录为 RNA 的过程中，RNA 也在翻译为蛋⽩。这样的简单机制使得细菌的突变率很⾼，⼀个碱基的突变就可能使⼀个细菌细胞出现与亲代完全不同的特征。
在 RNA 聚合酶的催化下，DNA 转录产生 mRNA
当你第⼀次腹泻时，体⾥的定植⾦⻩⾊葡萄球菌被激活，⼤量繁殖并释放毒素，使你的身体出现了反应。在⼤量繁殖中，⾦⻩⾊葡萄球菌突变出⽆数种不同的个体，其中⼀种具有对你第⼀次注射的⼀种⻘霉素，甲氧⻄林的抗性[1]。
这种⾦⻩⾊葡萄球菌能⽣产⻘霉素酶，它降解你注射的⻘霉素，让细菌能在抗⽣素环境下⽣存和繁殖[2]。这就是「超级细菌」，也就是对特定或者多种药物产⽣强抗药性的细菌[3]。不过这时，它们还只是极少数。
金黄色葡萄球菌 | NIAID
当你第⼀次注射抗⽣素后，⻘霉素中含有的⻘霉烷破坏了⾦⻩⾊葡萄球菌的细胞壁[4]，同时抑制了⾦⻩⾊葡萄球菌的分裂繁殖，从⽽杀死了你身体⾥绝⼤多数的⾦⻩⾊葡萄球菌，让肠道菌群重新回到平衡状态，你不再腹泻了[5]。
但坏消息也来了：
在身体⾥的多数⾦⻩⾊葡萄球菌被杀灭之后，之前变异出的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在体内占据了优势，进而⼤量繁殖，成为了你体内⾦⻩⾊葡萄球菌菌群的主要构成。当它再次引起腹泻时，⽆往不利的抗⽣素就不再管⽤了。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和人类中性粒细胞 | NIAID
幸好，MRSA 并不是⼀种⽆解的细菌。医⽣给你开出了另⼀种抗⽣素：万古霉素。随着它到达你的肠道，⾦⻩⾊葡萄球菌合成细胞膜的功能被抑制，从⽽被⼤量杀灭[6]。
你的腹泻终于停⽌了。然⽽，随着万古霉素的广泛使用，对万古霉素有抗药性的金黄色葡萄球菌也出现了[7]。
关于抗药性的故事并没有结束，如今它已经成了人类面临的最严肃的公共卫生挑战之一。
世界卫生组织（WHO）在 2017 年的一份报告显示，目前正在研发的抗生素远不足以应对多重抗药细菌造成的感染与并发症，且抗药性增强的速度远超抗生素的研发速度。
2019 年 4 月，联合国的一份报告表明，全球每年至少有 70 万人死于抗药性疾病，其中 23 万人死于抗多药结核病。如果不采取行动，到 2050 年，最糟糕的结果是，全球每年可能会有 1000 万人死于抗药性疾病。
分裂繁殖速率快、突变率高的细菌并不是容易产生抗药性的唯一生物。比如，病毒是一种非常简单的病原体，由于它依托于活细胞的复制机制，病毒的变异率也很高。
这导致了抗病毒药物容易对病毒进行选择，产生具有强耐药性的病毒。有研究表明，在广泛运用抗 HIV 病毒药物的美国、欧洲等地区，有约 10% 的病人感染的是耐药病毒[8]。
蚜虫破坏力极强，是农作物的主要害虫之一 | Sam Farallon
在农业⽣产中，害⾍、真菌、细菌和病毒等引起的植物疾病造成了⼤规模的作物减产。尽管⼈们发明了农药来解决这⼀问题，但⽬前，各种植物病原体对农药的抗药性也在增强。
正如上文的抗生素，农药对植物病原体所起到的作用也是人为的筛选，加速了具有特定抗性的病原体产生。已经有研究发现，多种害⾍和病原菌对常⽤农药产⽣了⾼抗药性，这导致了农作物的⼤幅减产。
不过，抗药性也能为⼈类做出积极贡献。
在基因⼯程技术中，如果研究⼈员想要设计⼀个新的、具有指定特性的细菌或真菌，可以在编辑⽬标基因的同时导⼊抗药性基因，使抗药性基因和⽬标基因⼀起表达。然后在含有抗⽣素的培养基上培养，便能获得具有指定特性的细菌。这比基因测序等⽅法速度更快，成本更低，极⼤推动了前沿⽣物科学的发展。
从⼈类发现微⽣物到今天，⼈类与致病微⽣物战⽃的历史仅有数百年，⽽微⽣物在互相的进化竞争中，已经有了千万年的⽃争经验。我们对微⽣物抗药性的研究、应对和利⽤，才刚刚开始。
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封面图来源：
NIAID, Flickr
参考资料：
[1] Rammelkamp, C. H., Maxon, T. (1942). Resistance of Staphylococcus aureus to the Action of Penicillin.
Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 51(3): 386-389.
[2] Abraham, E. P., Chain, E. (1940). An enzyme from bacteria able to destroy penicillin.
Nature, 146(3713): 837-837.
[3] Hawkins, N. J., Bass, C., Dixon, A. & Neve, P. (2019). The evolutionary origins of pesticide resistance.
Biol Rev, 94: 135-155.
[4] Park, J. T., Strominger, J. L. (1957). Mode of Action of Penicillin. Biochemical Basis for the Mechanism of Action of Penicillin and for Its Selective Toxicity.
Science, 125(3238): 99-101.
[5] 陆军, et al. (2012). 社区与医院获得性耐甲氧⻄林⾦⻩⾊葡萄球菌耐药性分析与⽐较.
中国卫⽣检验杂志, 022(002): 380-382.
[6] 万古霉素临床应⽤剂量专家组. (2012). 万古霉素临床应⽤剂量中国专家共识.
中华传染病杂志, 30(11): 641-646.
[7] 李彦媚, 徐泽智,& 徐振波. (2011). 对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌研究进展.
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[8] 王清涛, 杜⼩玲. (1997). ⾦⻩⾊葡萄球菌耐药性分析.
中华检验医学杂志, 05: 275-277.
[9] 卢洪洲, 刘莉. (2007). 人类免疫缺陷病毒耐药性的研究进展.
内科理论与实践, 50(004): 114-116.
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